去势减少性排头兵腺癌（CRPC）是排头兵腺癌新重大突破的终末关键期，其主要是驱动安装情况为雄荷尔蒙感觉（AR）4g数字信号通道再激发。AR4g数字信号仰剂型（如恩杂鲁胺）虽能抱歉仰制CRPC新重大突破，但抗药率高，已经是为临床医学医治的体系化困惑。

2025年10月23日，东南二本本科大学/山大齐鲁/广东二本本科大学合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

的研究結果

01.多个学定性分析设定ZDHHC2为主要因素

蛋清组、脂质组、棕榈酰化突显组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2利于CRPC細胞在恩杂鲁胺调理后的活下来

02.ZDHHC2的转录管控

凭借ChIP-Atlas显现FOXA1、AR等已经监测ZDHHC2，ChIP-seq显现FOXA1在ZDHHC2运行子的抢占率偏态变高，而AR无一定的差异（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均偏态缩减ZDHHC2的mRNA及球蛋白的水平面（图2E-H），过传达FOXA1则调涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需切合TET2才行监测ZDHHC2，且TET2使用不依懒其酶活（图2K-L）；且显现FOXA1/CXXC5/TET2组合物凭借提升ZDHHC2运行子区H3K27ac的水平面，转录调涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺耐药肺结核的CRPC细胞核中，ZDHHC2表观遗传的转录总体水平调整

03.ZDHHC2确认遏制铁死忙推动耐药性

ZDHHC2敲低的C4-2受损血内部蛋白质组提示，铁突然阵亡首要能够指数公式ACSL4强势调涨（图3C），脂质组提示脂质代谢率不正常（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1外理（ZDHHC2减缓剂）可强势增高CRPC受损血内部的脂质过氧化物水平面、MDA水分含量、脂质ROS，减小受损血内部活多久（图3H-J）；ZDHHC2过把你想表达出来可降作出铁突然阵亡公式，稳定线粒形体态（图3K-L）；铁突然阵亡减缓剂（Lip-1）可暗改恩杂鲁胺对皮肤敏感CDX建模 的抑瘤效果，事实证明铁突然阵亡是恩杂鲁胺效果的首要介导影响因素。

图3 ZDHHC2经过治理和改善脂质过防金属氧化物转换和铁身亡，带动恩杂鲁胺抗药力

04.ZDHHC2根据USP19有利于ACSL4泛素-球蛋白酶体降解塑料

ZDHHC2仅随时影向ACSL4血清层次面（不随时影向mRNA），泛素-血清酶体抑止剂（MG132）可逆反应转ACSL4光降解塑料，而自噬抑止剂（Baf-A1）有成效，证明怎么写其国家宏观调控依耐泛素化光降解塑料（图4A-C）；棕榈酰化血清组挑选到4个泛素有关的血清，仅敲低USP19可减低ACSL4血清层次面（不随时影向mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4随时主动反应（GSTpull-down/PLA印证），实现抑止ACSL4的K48位泛素化延缓其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前头腺癌阻止集成ic现示ACSL4与USP19血清层次面正有关的，与ZDHHC2负有关的（图4B-G）。

图4 ZDHHC2顺利通过USP19加速ACSL4的泛素-蛋白质酶体挥发

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19会相相结合，相相结合范围为ZDHHC2的pc端（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT實驗室证明文件书USP19存有内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR选择表现，仅ZDHHC2敲除可取得削减USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过把你想表达出来可激发其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化蛋白质组及突变性率實驗室证明文件书，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S突变性率体棕榈酰化平行取得削减（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化改废其与ACSL4的运用

ZDHHC2过形容可才能减少USP19与ACSL4的相护用处，TTZ1净化处理或ZDHHC2敲除则增进该用处（图6A-C）；USP19C152S变异体与ACSL4配合更强，可可观增进铁枯死、加强恩杂鲁胺敏锐性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低不可逆转转ZDHHC2敲低介导的铁枯死修改密码，表明ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的非特异朋友（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会改动其与ACSL4的相互之间用，从而进行可以抑制铁阵亡来有利于抗药理作用

07.ZDHHC2减缓剂TTZ1的药效与应急性

ZDHHC2敲除后，TTZ1就不再损害ACSL4平行、铁自杀因素及恩杂鲁胺强烈性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1强烈/抗药神经细胞及恩杂鲁胺抗药PDX模型工具中，TTZ1可显著性复原ACSL4平行、提高铁自杀、可逆抗药（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺共同选用不损害小鼠控制体重、肾特点特点（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺补救后驱动CRPC血细胞的能活

的文章工作小结

本深入解析造成去势反击性前端腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药性肺结核肺结核大问题，用几组学解析找到棕榈酰更换酶ZDHHC2是重要性驱使指数，引致恩杂鲁胺抗药性肺结核肺结核；深入解析团队图片制作的ZDHHC2特异形压剂型TTZ1可在CRPC生殖细胞系和爱美者的来源异种试管移植（PDX）对模型中终结恩杂鲁胺抗药性肺结核肺结核，确认ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是应对CRPC抗药性肺结核肺结核的可以选择药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中异常情况过表述，并阻止铁身故共识机制图

拜谱个人心得体会

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱生态学可充当新物料最热面、技木管理体制最成熟期的半胱氨酸装饰系列产品表新物料，含有棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺碱化、氧化物还原故宫场景、游离态态巯基，积累更多了多样的好项目体验，推动许多产品表一篇文章发表论文。充当脂质细胞分解代谢转化判断行业的发展壮大者，拜谱生态学搭建了加强的脂质细胞分解代谢转化解决方法计划含有:MLT4500临床高通芯片芯片量靶点药物治疗疗法疗法脂质组、PLT5500藤本植物高通芯片芯片量靶点药物治疗疗法疗法脂质组、靶点药物治疗疗法疗法脂质组（2500+）、短链皮脂酸、游离态态皮脂酸靶点药物治疗疗法疗法细胞分解代谢转化组和非靶点药物治疗疗法疗法脂质组、受欢迎了解，媒体合作共研!

关联性期刊论文

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（考虑学术论文有误，纠正为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）