心肌玻璃纤维棉化是诸多心血管发病不健康愈后的主要方面，现在短缺单独对应成玻璃纤维棉受损细胞的特效图片开展。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，往往探求了心肌氯纶化的新一代 患上共识机制，还发觉没事款已应用药剂的新种类，为一种瓶颈问题创造了冲刺性很好解决设计。

分析结果显示

01、重要靶点

SNO-PKM2在心肌玻纤化中活性聊天增加

研究通过S-亚硝基化体现淀粉酶质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高展示于CFs、心肌細胞中未检查到，被选为核心理念理论研究喜欢的人。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，灵魂存在NO是装饰种类。这类遇到本次明确化SNO-PKM2是心肌化学纤维化的非特异朋友装饰蛋清，为共识机制学习修改重要靶点。

图1 SNO-PKM2在心黏胶纤维化时中上升

02、修饰语位点

Cys49和Cys326是关键所在能力位点

能够 液质色谱-并联质谱深入分析，识贫判定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO突显关键点位点。功用效验提示，遗忘内源性PKM2后，能够 表答Cys49/326S双基因变异体（MUT）可彻底恰恰能阻隔AngII引导的SNO-PKM2身高，并促使CFs激活卡圆形标志物α-SMA表答，且不引响基线工作状态下PKM2的四聚化和酶抗逆性。

图2 PKM2的S-亚硝基化引发在Cys49/326位点

03功能表负效应

SNO-PKM2压制PKM2可溶性驱动程序CFs修改密码

格局深入分析屏幕上显示Cys49和Cys326座落在PKM2催化剂的作用格局域，呈现后直观调低PKM2酶活力性，损害其高活力性四聚体格局（双甲基化体可恢复如初）。效果上，SNO-PKM2顺利通过可以抑制PKM2，引起糖酵解困难重重、磷酸戊糖方法解锁的人体细胞代谢重编程序，时候诱发线粒体耗氧率调低、ROS增高、膜电位差损失，结果推向CFs繁殖及向肌成玻纤人体细胞多样性。心衰病员心肌组织机构中PK酶活力性正相关降至供体，验正了哪一效果修改。

图3 SNO-PKM2有助于心理成氯纶細胞向肌成氯纶細胞多样性

04、分子式制度化

GSN依赖症前提条件驱动包线粒体频繁裂变

进行免疫检测共积淀相综合在一起质谱解析，筛分出与PKM2互相功用的凝溶胶球淀粉酶（GSN）为本质中下游分子式。测试确认，AngII热血后，PKM2与GSN相综合在一起减小，GSN与能量涉及球淀粉酶1（DRP1）相综合在一起有助于。策略上，SNO-PKM2进行减小PKM2四聚化，发挥GSN，有助于DRP1-S616位点磷酸性反应及线粒体运送，引致线粒体过多瓦解，最终能够激发CFs。敲低GSN或抑止CaMKII可中医该过程中，倒转化学纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶核蛋白根据性方式方法介导DRP1的线粒体转位

5、身体查证

PKM2敲除加剧黏胶纤维化，突变性体可救活

搭建CFs活性聊天PKM2状态性敲除（cKO）小鼠，TAC治疗后会发现：cKO小鼠心室紧缩/舒张功能键下降（EF、FS减低，E/E’偏高），心肌肥大、胶原的堆积不错性曾加，表明CFs中PKM2缺损加料氯纶化。向cKO小鼠转染SNO抵御型PKM2双甲基化体后，以上病理学表型均不错性可逆，而转染野生植物型PKM2不存在实际效果，同一时间心肌组织性中SNO-PKM2平均水平、线粒体分化的程度治愈正常人。

图5 SNO-PKM2可诱骗TAC小鼠会发生大脑肥大和大脑纤维材料化

06、治療成长性

mitapivat分子量忽略性减轻症状仟维化

休外调查显示信息，mitapivat的用药量根据性变高PKM2亲水性，降人造纤维棉化标志牌物体现；里面调查中，TAC小鼠索取mitapivat（10/50mg/kg，月度几次）后，二尖瓣实用功能、心肌肥大及人造纤维棉化均强势增强（P<0.0001），高的用药量导致EF、FS快要正常情况下能力。与此同时，mitapivat具备防（TAC后尽快给药）和冶疗（TAC后2周给药）用处，且无非常明显肝肺肾副用处。

图6 mitapivat预治理 改善了TAC成脂的心肌弹性纤维化和心血器官衰竭

稿件个人心得体会

本调查最先表明“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体分列-心肌玻璃植物黏胶纤维化”的详细完整长效机制：PKM2的Cys49和Cys326位点亚反硝化细菌呈现，确认可以抑制其活性酶类与四聚化、抑制GSN间接做用，驱动程序DRP1介导的线粒体过渡分列，最后激话CFs。PKM2激话剂（特别是mitapivat）可恰恰能阻隔本病理环路，可行消除玻璃植物黏胶纤维化。mitapivat已新批医学试验用，安全防护性指明，有希望迅速深入推进至心肌玻璃植物黏胶纤维化医学试验调查，为一项欠缺靶向疗法的治疗的病毒提高新策咯。

拜谱总结ppt

该研究方案第一回证明SNO-PKM2（Cys49/326位点）进行GSN-DRP1通道驱程线粒体优化裂开，既定刺激心肌成人造黏胶纤维素组织细胞出现心肌人造黏胶纤维素化；FDA应用食用的药物mitapivat可进行刺激PKM2阻绝该通道，为心肌人造黏胶纤维素化带来了新手术治疗策略。

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决定性论文

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.