在癌症免疫系统抗体诊治领域，淋疤受损细胞系统激活表观遗传3（LAG3）身为继PD-1、CTLA-4后的再者大免疫系统抗体检修点，其作用调空共识机制长久悬而未决。傳統调查受阻于或缺之间表现读数和配体作用的纠纷，没有阐发LAG3怎样才能经由配体依照引发抑止性作用。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell报刊（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，顺利通过泛素化表达组学与举重若轻度核膳食纤维组学的层次组合，首届制作了LAG3激发的动态化表达图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体根据启用LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高迟钝度泛素化遮盖组学技能，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体紧密结合成脂LAG3的高速 泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非生物降解性泛素化促活LAG3作用

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，证明了泛素化确认环境位阻破环膜切合、尽情释放压制4g信号的碳原子原理。

图2 泛素化以不信任蛋白质油脂水解的措施调低LAG3作用

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL家族式E3接连酶的选择性监测

利用TurboID靠近标记图片淀粉酶质组学技术设备（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和抑止功能性

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

软体动物3d模型与临床医学应用使用价值

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共把你想表达出来高的用户T上皮细胞器官衰竭因素TOX同质性上浮（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素化成为胃癌免役改善中的潜在性微生物标志图片物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

工作小结

本分析进行泛素化装饰组学重设各式各样移动信号控制开关、球营养物质组学详解E3联接酶网洛，平台探求了LAG3激发的原子方法。这样课题往往为免役抗体力查点机理分析具备了两组学融合的枝术网站模板，最为靶点泛素化信号信号通路的药制作管理及人分层次策咯打牢了原子条件。未來，共性泛素化信号信号通路的药建立或提升型抗原制作管理，还有机会冲刺目前拥有免役抗体力查点保健法的相应突破点，为脱贫癌症免役抗体力诊治添加新电能。

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可以参考资料：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014